Osmanlı Devleti’nin imparatorluk olduğu zamanlarda hiç şüphesiz ki en güçlü zamanlarından birini 2.Mehmet yani Fatih Sultan Mehmet ile yaşamıştır. İstanbul’u henüz 21 yaşında fethettikten sonra Avrupa’nın korkulu rüyası haline gelen Osmanlı İmparatorluğu’nun gözü hep yükseklerdeydi. Fatih Sultan Mehmet İstanbul’u almanın yeterli olmadığını düşünüyor ve topraklarına sürekli toprak katıyordu. İşte Fatih Sultan Mehmet’in son hedefi İtalya’nın da bir kısmını ya da tamamını ele geçirmekti. Bu sebeple de 1480 yılında Otranto Seferi’ni gerçekleştirmeye karar verdi.
Yaklaşık olarak 100 gemiden oluşan Osmanlı donanması tarihler 28 Temmuz 1480’i gösterdiği vakit Otranto limanı resmen Osmanlı tarafından ele geçirilmiş oldu. Tabii ki bu Otranto halkı tarafından panikle karşılandı kimi kaçarken kimileri de Osmanlı’ya karşı direndi ve bunlar Osmanlı tarafından idam edildi. Bu kişiler bugün Napoli’de yer alan Santa Caterina a Formiello kilisesinde yatmaktadır ve İtalyanlar tarafından şehit olarak kabul edilmektedir. Osmanlı Otranto şehrini ele geçirdikten sonra Brindisi, Lecce, Taranto yönüne doğru da seferler yapmış olsa da Napoli’den oldukça büyük kuvvetler gelip bu seferleri püskürtmüşlerdir.
Tüm bunların yanı sıra Fatih Sultan Mehmet’in Otranto’ya geleceği ve bizzat ordunun başına geçeceği de yüksek sesle konuşulur hale geldi. Bu da başta papa olmak üzere herkesin üzerinde büyük bir korku uyandırdı. Bu sebeple de Papa Fransa’daki Avignon’a kaçmayı bile planladı. Fakat daha sonrasında bundan vazgeçip bunun yerine İspanya, Portekiz gibi ülkelerden yardım istedi.
Her şey Osmanlı için iyi geçerken ve İtalya’nın birçok bölgesi için fetih planları yapılırken tarihler 3 Mayıs 1481’i gösterdiği vakit Fatih Sultan Mehmet öldü. Bu ölüm devletin de karışmasına yol açtı çünkü kimse bu ölüme karşı hazırlıklı değildi. Üstüne Fatih Sultan Mehmet’in oğulları 2.Beyazıd ve Cem Sultan arasında da taht savaşı çıkınca ister istemez Otranto Seferi de 2.plana düşmeye başladı. Bunun neticesinde 2.050 Osmanlı askeri esir alındı ve Türkler’in İtalya fethi başarısızlıkla sonuçlandı. Buna rağmen Otranto şehri 28 Temmuz 1480 – 10 Eylül 1481 tarihleri arasında Osmanlı Devleti’nin elinde kalmış oldu.